Differenze di genere in COVID-19: possibili meccanismi

La pandemia dovuta al SARS-CoV-2 ha effetti diversi negli uomini rispetto alle donne. In particolare, il tasso di letalità dovuta alla malattia indotta da questo nuovo coronavirus (COVID-19) varia in base al sesso: nei casi confermati in Cina la letalità negli uomini è risultata del 4.7% rispetto al 2.8% nelle donne, quindi circa il doppio. I dati italiani sono simili e indicano una più elevata letalità negli uomini che nelle donne con un rapporto di circa 3:1 per tutte le fasce di età, tranne per gli ultra novantenni dove la popolazione femminile è molto più rappresentata (circa l’80%). Anche per quanto riguarda la percentuale dei contagi gli uomini si ammalano di più: il 45% nelle donne ed il 55%

Un altro fattore importante è legato alla risposta immunitaria, sia innata che adattativa. La prima è una risposta rapida ma non specifica presente in tutti gli esseri viventi, mentre la seconda è l’insieme delle risposte di tipo specifico attivate dal sistema immunitario verso i microrganismi patogeni, presente solo nei vertebrati. Ebbene, entrambe sono più forti e più efficaci nelle donne che negli uomini e questo determina una maggiore “resistenza” alle infezioni. Tuttavia, ulteriori fattori possono essere presi in considerazione per spiegare le differenze di genere nella progressione dell’infezione e nei tassi di letalità per COVID-19.

Proviamo però ad entrare nei meccanismi alla base dell’infezione. Il virus entra all’interno delle nostre cellule attraverso un recettore che per COVID-19 si chiama ACE2, acronimo di Angiotensin Converting Enzyme 2, ovvero Enzima di Conversione dell’Angiotensina. Questo enzima regola la vasocostrizione delle arterie tanto che i farmaci ACE-inibitori sono ampiamente utilizzati nella cura dell’ipertensione. ACE2 è espresso anche sulle cellule dell’epitelio polmonare e ha un ruolo molto importante in quanto è capace di proteggere il polmone dai danni dovuti all’infezione quali infiammazione, fibrosi e stress ossidativo. Quando il virus si lega ad ACE2 ed entra nella cellula, diminuisce la sua espressione e la sua funzione protettiva.

Quali possono essere le differenze tra donne e uomini in questo meccanismo? Ne possiamo considerare almeno due:

1. Gli estrogeni aumentano l’espressione di ACE2. Possiamo quindi immaginare che nel polmone delle donne in età fertile, ACE2 sia più espresso e quindi anche dopo l’infezione virale, ne rimanga una quantità sufficiente per continuare a svolgere il suo ruolo protettivo. Al contrario, gli androgeni potrebbero avere un ruolo opposto nell’influenzare l’espressione di enzimi cellulari coinvolti nelle fasi successive all’attacco del virus al recettore, che favoriscono le fasi successive dell’infezione delle cellule polmonari.
2. Sappiamo inoltre che nelle cellule “femminili” ci sono due cromosomi X e la ridondante espressione dei prodotti dei geni presenti in doppia copia su entrambi i cromosomi viene impedita mediante mediante l’inattivazione casuale di uno dei due. Esistono però zone che sfuggono all’inattivazione ed i geni presenti in queste zone possono essere sovraespressi nelle donne. ACE2 è codificato sul cromosoma X, proprio in queste regioni che sfuggono all’inattivazione di uno dei due cromosomi X, sostenendo ulteriormente l’ipotesi di una maggiore espressione di questa proteina nei polmoni delle donne.

Pertanto, il più basso tasso di letalità nelle pazienti infettate da SARS-CoV-2, rispetto ai pazienti uomini potrebbe essere dovuta, almeno in parte, sia a meccanismi ormonali che genetici. Specifici studi, anche retrospettivi, saranno utili a valutare il ruolo degli ormoni sessuali nelle differenze di genere riscontrate, incluso ad esempio il ruolo della terapia ormonale sostitutiva in donne colpite da COVID-19. Infine lo studio del ruolo dei geni che sfuggono all’inattivazione di uno dei due cromosomi X nelle cellule XX e dei loro regolatori, potrebbe rappresentare una grande sfida per identificare i determinanti patogenetici sesso-specifici di progressione della malattia indotta da SARS-CoV-2. (estratto da Medicina di Genere Newsletter aprile 2020)

Dott.ssa Maria Cristina Gagliardi  Dott.ssa Elena Ortona Dott.ssa Anna Ruggieri

Centro di Riferimento per la Medicina di Genere – Istituto Superiore di Sanità